倪元璐，字汝玉，号鸿宝，浙江绍兴上虞人。其父在万历甲戌（公元1574年）科举考试中进士，官至太守，享有能干的名声。倪元璐自幼聪明异常，弱冠之年就在乡试中脱颖而出，天启二年壬戌科（公元1622年）中进士，才名传遍全国，与少詹事黄道周同出于韩日缵（曾任礼部尚书）门下，被时人誉为“双璧”。
他被选入庶吉士，不久又担任翰林院编修。当时魏忠贤专权，倪元璐的同乡中有许多人身居高位，但倪元璐为人正直，不攀附权贵。魏忠贤一党想要在国学中为魏忠贤立祠，与孔子并列，倪元璐奉命主持江西乡试时，以“皓皓乎不可尚已”为题，使同事咋舌，最终因魏忠贤倒台而未遭祸患。海内也因此更加敬重倪元璐。尽管魏忠贤被诛杀，其党羽仍占据要职，欲将东林贤士永远排斥在外，于是以东林党为名，又设立赵党、孙党、熊党、邹党等名目，欲将清流一网打尽。倪元璐上疏力争，辨别忠奸，打破门户之见，因此遭到许多人的敌视。黄道周因直言进谏与当朝权臣发生冲突，被排除在为皇帝讲学的经筵官之外，倪元璐上疏请求将自己的官职让给黄公，由此更被当权者排挤，仅升任南京子司业。
崇祯辛未年（公元1642年），倪元璐参与主持礼闱和武试。他还上疏提出制实八策、制虚八策，尖锐批评朝政。其中有云：“治理国家的根本在于决策，切勿将大政方针置于无关紧要的地位，切勿将琐碎事务当作重要任务，恩怨不能主观臆断，好恶必须遵循人性；切勿损伤国家元气，而情面仍然存在；切勿表面追求精明，而实际上却十分繁琐。凡坦诚之言必有深远考虑，切勿一笔抹杀以阻止群策群力。凡深思熟虑必有明确方向，切勿犹豫不决以迎合上意。切勿以个人偏见敌视意见独立之士，切勿以表面文章拒绝进言之人。如此人才才能自然涌现，功绩自然显着。”这些言论直指政府的要害，因此被当权者视为眼中钉，无法容忍。倪元璐曾对勋臣刘孔昭有所期望，但刘孔昭因私人恩怨，借封典之事弹劾倪元璐，吏部迎合当权者的心思，合力排挤倪元璐，倪元璐被罢官归乡。
崇祯壬午年（公元1643年），辽东边境告急，流寇在中原横行，皇帝思念倪元璐的才能，于是将他召回，并任命他为兵部侍郎兼学士。等到面见皇帝，倪元璐详细陈述了贼情和边事，得到皇帝的赞许，皇帝命他详细奏报。倪元璐上疏称：控制东边应该分为东西两路，集中力量攻打东路。东路被攻克，西路自然就会解除威胁。对付闯贼，应该以九江为军事指挥中权，武昌为前锋，淮扬为储备力量。应该赋予当地督抚财政权力，一切屯铸盐专卖等事务，都由督抚自行处理。他又上疏建议加强边防情报侦察，皇帝都予以采纳。不久，因国库资金匮乏，皇帝晋升他为户部尚书。他以浙江人士按惯例不担任户部职务为由，坚决推辞，但未获准许。随后，他倪元璐召至皇宫的中左门。皇帝对他说：“你的志向、品性和才华贡献，远非其他臣子所能比拟，希望你能勉力为我承担繁重的职责。”于是倪元璐接受了任命，全身心投入政务，日夜操劳，精心计算收支。有人提出开采矿产以增加国家收益的建议，倪元璐上疏指出开矿有六大弊端，这项提议因此被暂时搁置，不再讨论。
癸未年（公元1643年）冬天，贼军攻破陕西，倪元璐上奏指出：既然贼军已经深入陕西，那么防范他们的重点就不应只局限于陕西境内，而应将目光转向山西。只有确保山西具备完备的防御设施，进可发起进攻，退可固守阵地，才能有效抵御贼军的侵袭。为此，他建议朝廷免除黄河沿岸地区的部分租税，将税收的一半用于加强山西的防御建设，包括增筑碉楼、裁减冗员、厚待勇士等措施。皇帝对这一建议表示赞赏并采纳，但还未及付诸实施，贼军便已攻陷了山西。甲申年（公元1644年）二月，朝廷认为词臣不具备处理财政事务的能力，因而建议皇帝卸去倪元璐户部的职务，回归到为皇帝讲经论道的岗位。
三月丁未，京师陷落，倪元璐戴着黑色头巾，穿着红色官服，面向北方的朝廷宫阙放心行礼，说：“身为大臣，不能保全国家，是我的罪过。”又向南方行礼，遥遥拜别母亲太夫人，然后换上便服，到书房饮酒，与两位朋友在汉寿亭侯像前告别。他向神像敬酒三次，自己也饮了三大杯。亲朋好友都劝他效仿文天祥暂时忍受耻辱，出外举兵，再图恢复大业。倪元璐愤怒指着汉寿亭侯像说：“如果我还活着，有什么脸面面对他？”又有人说：“你的母亲还在，难道不为她考虑吗？”倪元璐沉默不语，泪水盈眶，然后说：“母亲已经八十四岁了，身体还很健康，还有什么遗憾呢？”他于是写下遗言：“南京还可作为基地，为国捐躯是我的本分。不要给我准备寿衣，以此表明我的悲痛。”然后对家人说：“如果要收敛我的遗体，一定要等先帝的遗体收敛之后。”于是走出家门，来到厅堂南面坐下，然后上吊自杀。家仆想要解开绳索，一位老仆人哭着阻止说：“这是我家主人成名的日子，他已经再三叮嘱过了。”过了很久，倪元璐才停止呼吸，两根玉簪落地，眼睛紧闭，脸色如生。
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