建安十三年（208年），曹操率军二十万众顺江而下，在赤壁与孙权、刘备展开大战。
这是华夏历史上着名的以少胜多、以弱胜强的战役之一，是三国时期“三大战役”中最为着名的一场，也是继阖闾破楚之后 的又一次在长江流域进行的大规模江河作战。
孙刘联军之所以能够联盟成功，完全是诸葛亮之功。
刘备兵败夏口，诸葛亮说：“如今态势紧急，我请求亲赴江东求救于孙权。”
当时孙权率领军队驻扎在柴桑，观望事态的发展。
到达柴桑后，诸葛亮面见孙权分析局势：“海内大乱，将军起兵据有江东，刘豫州也把部众聚集在汉水之南，打算与曹操争夺天下，如今曹操平定其他势力，基本上占据了北方，如今南下攻破荆州，威震四海，英雄无所用武，所以刘豫州逃到了这里。”
紧接着，诸葛亮给出孙权两个选择，“如果能以吴、越的军力与中原之国抗衡，不如早和曹操断交”。
另一个选择则是激将法，“如果认为不能抵挡，为何不停止军事行动，向北方称臣呢。”
听到这话，孙权反问诸葛亮，刘备又为何不投降？
诸葛亮便提高刘备身价，说刘备有气节，绝不投降，以向孙权显示刘备的决心。
孙权大怒，誓言不会向曹操投降，但却有所担心，询问刘备还有多少兵力战斗？
诸葛亮最后才分析两军的情况，先说出自军散兵归还和关羽水军有万人，加上刘琦凡江夏士兵亦不下万人，再说出曹军远来疲弊，追刘备时，又用轻骑一日一夜行了三百多里，正是强弩之末。
而且北方人不习水战，荆州百姓又是被逼服从曹操，不是心服。
最后他还十分肯定地说曹操必定可打败！
孙权听到这话非常的高兴，随后又受到鲁肃、周瑜的游说，决定联刘抗曹，派周瑜、程普、鲁肃等率三万水军，与曹操开战。
同年十一月，曹操大军在赤壁遭遇孙刘联军火攻，曹操军遭受了非常大的损失，而此时曹操军中又爆发瘟疫，曹操不得已引军北还。
赤壁之战为今后的天下三分，三足鼎立奠定了重要基础！
建安十三年（208年）十二月，刘备趁曹操北归之机，听从诸葛亮之计，平定荆南四郡，任命诸葛亮为军师中郎将，督令零陵、桂阳、长沙三郡，负责调整赋税，充实军资。
建安十五年（210年），刘备以庞统为耒阳令，庞统因没有政绩而被罢官。
诸葛亮向刘备进言，庞统有大才，不可小用。
于是刘备任命庞统为治中，与诸葛亮一样被器重，与诸葛亮并列为军师中郎将。
建安十六年（211年），益州牧刘璋在张松的怂恿下，派法正到荆州请刘备率兵入，保护益州安全。
诸葛亮认为机不可失，劝说刘备应允。
诸葛亮便与关羽、张飞、赵云等镇守荆州，刘备亲自率军在谋士庞统的陪同下进入了益州。
至次年十二月，刘璋发觉张松私通刘备，将张松处死，下令守关诸将不准刘备兵马通过。
刘备与刘璋决裂，还攻成都。刘备棋先一着，占领涪城。
刘璋派遣李严等退保绵竹，刘备则调诸葛亮、张飞、赵云等入川，分定蜀中诸县。
建安十九年（214年）诸葛亮与张飞、赵云率兵溯长江而上，攻克巴东，与刘备会师成都，刘璋被迫出城投降。
成都攻下后，诸葛亮受金五百斤，银千斤，钱五千万，锦千匹，并受任为军师将军，署左将军府事。
每当刘备出兵征伐，诸葛亮便负责镇守成都，为刘备足食足兵。
当时法正统御外军、于内为谋士，治理蜀地睚眦必报，擅自杀死了诋毁自己的多人。
有人对诸葛亮说：“法正太过于跋扈，将军应该告诉主公，压制一下他的势头。”
诸葛亮说：“主公在公安，北面有曹操的大军，向东忌惮孙权的威逼，于内又怕孙夫人生事。自从法正辅佐主公之后，犹如有了翅膀翱翔在天空，不再受人所困。现在为什么要约束他，让他不能如意呢？”
于是对此事不再追究。
诸葛亮治理蜀地，崇尚严刑峻法，有怨气的人很多。
法正对诸葛亮援引汉高祖进关中后废除秦朝苛法，约法三章的故事，希望能宽容治理。
而诸葛亮却认为法正只知其一、不知其二。
他认为如今形势与秦末不同，刘璋昏聩无能，自从他主政蜀地以来，没有制定行之有效的法律，而且不修德政，威刑也没有。
蜀地的大族专权自恣，君臣之道渐渐被大族的专擅所替代。
所以自己如今实行严刑峻法，就是为了纠正这种政治形势。
建安二十二年（217年）十月，曹操在平定关中诸军阀后南侵汉中。
建安二十四年（219年），刘备与曹操在汉中对峙不下，刘备急忙派人到成都让诸葛亮调兵来支援。
诸葛亮询问杨洪是否可以发兵，杨洪认为汉中是益州咽喉，曹操来夺是家门之祸、存亡之机，劝谏诸葛亮在这种时候应该即刻出兵。
汉中之战以刘备的胜利告终。
七月，刘备自称汉中王。
至此，完全实现了诸葛亮在“隆中对策”中制定的“跨有荆、益”的战略目标。
然而，东吴的吕蒙极力主张“取羽，全据长江”。
最终，在建安二十四年（219年）冬季，吕蒙率领东吴军队，白衣渡江、斩杀关羽、夺取荆州。
“隆中对策”因此而遭受了重大的挫折。
建安二十五年（220年），曹操去世 ，其子曹丕篡汉自立。
当时蜀中传言称汉献帝刘协为曹丕所害 ，于是群臣劝已成为汉中王的刘备登基为帝。
刘备开始不答应，诸葛亮就用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备，。
刘备同意后，于章武元年四月丙午日（221年5月15日）在成都登基称帝 ，国号为“汉”，任诸葛亮为丞相、 录尚书事，假节。
同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
章武元年（221年）七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。
章武二年（222年）闰六月 ，刘备兵败夷陵；八月，刘备撤退至永安。
诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。”
章武三年（223年 ）二月，刘备病重，白帝城托孤。
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