明朝流寇的起源在于来自陕西的溃散士兵，这些人都是耿如杞率领入京勤王的军队。当时陕西连续发生饥荒，百姓困苦不堪，赋税沉重，于是加入流寇的人日益增多。起初，这些流寇尚容易平定，杨鹤作为陕西三边总督，试图通过招抚、安抚政策来稳定局势，然而在招抚之后，流寇再次反叛，杨鹤因此被逮捕并贬谪戍边。洪承畴接任陕西巡抚，对流寇采取了强有力的清剿措施。洪承畴为人廉洁且勤勉，深得将士们的敬爱，在他的指挥下，几乎将流寇剿灭殆尽，仅剩下约三千人渡过黄河逃入山西。然而，山西巡抚许鼎臣未能有效抵御，使得流寇在山西逐渐猖獗起来，进而由中原地区向西进入四川，其破坏范围更加广泛。
朝廷改用陈奇瑜为总督，当流寇进入四川时，几乎被川兵全部消灭。陈奇瑜此时又采取了招抚策略，将投降的流寇遣送回陕西。然而这些流寇到达陕西后再次反叛，陈奇瑜因此被逮捕下狱。朝廷随后任命洪承畴为陕西、河南两省总督，两湖、四川一带的贼寇听说洪承畴前来，极为恐惧，纷纷躲入终南山中。官军围山合剿，但其中一位曹姓大帅勇猛却骄傲，率军深入山中搜索贼寇，结果遭到惨败，自己阵亡，流寇借此机会再次横行于两湖、河南之间。
朝廷改用卢象升为总督，与洪承畴的部队共同剿寇，同时任命孙传庭为陕西巡抚。卢象升身先士卒，以其卓越的作战能力着称。孙传庭的父亲曾是边疆将领，他也熟悉行伍生活，尽管在某些事情上与洪承畴意见不合，但其才能确实出众。卢象升利用关外兵力在河南首先大破流寇，与此同时，洪承畴和孙传庭也时常传来捷报，流寇势力逐渐衰弱。然而，此时清军入寇的边防警报紧急，朝廷征召上述三位官员率军前往支援，清军退兵后，朝廷将卢象升安排在宣府、大同地区，洪承畴在蓟辽地区，孙传庭在保定地区，在他们调离后，流寇势力又迅速恢复。孙传庭假装声称自己生病，随后被逮捕入狱。
此时，杨嗣昌担任朝廷中枢要职，他上疏推荐熊文灿为总督，并提议增加全国的军饷。最初提出的理由是利用所谓的“溢地”，即指额外的土地，声称两湖地区土地广阔，可能存在这样的土地，但实际上全国各地并无此类额外土地。有人上疏对此提出异议，却遭到了惩处，于是朝廷强行将新增的军饷摊派到各地定额的土地中。
朝廷在中央特别设置了户部侍郎一位少司农官员，专门负责筹集平定匪寇的军饷，使得熊文灿能够专注于军事行动。然而，熊文灿早年在福建时，因幸运招抚过郑芝龙，便认为匪寇必然可以被招安，于是专注于采取招降策略。起初，匪寇四起，纷乱无主，时间久了，出现了诸如老回回、闯塌天、满天星、翻山鹞等匪首，但大多尚未扬名天下。后来，张献忠、李自成等人逐渐崭露头角，吞并各路匪寇成为首领。熊文灿招降张献忠后，张献忠的军队变得更加凶狠残暴，频繁侵夺百姓财物，朝廷官员每每都是对贼寇容忍退让，却使得民众遭受屈辱。张献忠不久便摆脱朝廷控制，再次反叛，其势力越发壮大。熊文灿因此被捕并被处死。
匪寇势力再度反叛后， 杨嗣昌主动请求在外领兵剿匪以赎前罪，皇帝为此特别赐宴款待他，并赋诗以示恩宠，同时授予他很大权限，即使是总兵和司道官员
，也可以用御赐尚方宝剑自行处置，杨嗣昌由此权势极盛。杨嗣昌抵达湖广后，严明军令，激励将士，一时间声威赫赫，不久便击败了张献忠，并将其围困在玛瑙山中。张献忠出战时坠马，几乎被擒获，杨嗣昌认为剿匪大功即将告成。在此之前，杨嗣昌在内阁时曾提议再训练十多万士兵，各总兵可以此兵力抗击贼寇，还提议特别增设练饷的赋税，使其数额超过了辽饷。此时，朝廷决定将辽饷调拨用于剿匪。虽然军饷充足，但民间怨气已达顶点。张献忠在长时间被围困后，挖掘山道逃入四川。杨嗣昌弹劾四川巡抚邵捷春，朝廷就将邵捷春逮捕，论罪处死，四川百姓为其鸣冤，但最终未能救援成功。张献忠派遣奸细混入襄阳城，与狱中被关押的贼寇取得联系，又派匪徒伪装成商人，将武器藏于车中运进城内。内外接应之下，襄阳城立刻被攻破，襄王遭遇不测。匪寇自起事以来，还未曾攻破过藩王封地或攻克重要城镇。自襄阳失守后，贼寇势力就如洪水般泛滥。李自成率贼寇攻破河南府，福王宁死不降，最终遇害。李自成获得无数金银珍宝，势力更加壮大。杨嗣昌不久后去世，有人说他是服毒自杀，也有人说他是因瘟疫病逝，但皇帝始终对他怀有怜悯之心。次年春天，李自成再次围攻开封府，前后长达百日之久。城中米价昂贵，一斗米价值十两银子，草木皮筋都被吃尽，甚至出现人吃人现象。皇帝下令各地发兵救援，但均未能成功。李自成首次围城时，幸亏总兵陈永福及其子陈德奋力抵抗，击退了贼寇。然而此时陈永福父子也被围困，加之黄河突然决口，城池被淹没，亲藩周王及守城官员纷纷逃至高地得以幸免，而城中百姓几乎全部遇难。有人认为是城中人为求逃生而故意破坏河堤，但事实上河堤本就高于城墙，每年都会修缮以确保安全。由于匪寇围城已久，堤防疏于修护，决堤也在情理之中。
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