到了崇祯十一年（1638年）二月，湖广地区的农民军领袖刘国能、张献忠先后接受熊文灿的招抚，但杨嗣昌基于父亲杨鹤招抚失败的经验，对张献忠等人持怀疑态度，主张他们必须“杀贼自效”才能获得信任。然而，崇祯帝和熊文灿急于求成，对张献忠的信任超过了杨嗣昌的警告。结果，刘国能确实效忠明朝，而张献忠则是假装投降，最终与李自成联手，对明朝造成了致命打击。
在杨嗣昌的战略指导下，农民军的势力一度受到严重打击，尤其是李自成，在洪承畴和孙传庭的追击下，到崇祯十一年（1638年）十一月时，仅剩十八骑逃往商洛山中，形势看似一片大好。然而，杨嗣昌所期待的“十年不结之局”即将收尾之际，农民军的再度崛起彻底改变了明朝的命运，使得杨嗣昌的努力最终未能挽回明朝的颓势。
四、和戎失利
在杨嗣昌担任兵部尚书期间，他不仅致力于平定国内农民起义，同时也着手处理明朝面临的外部威胁——满清。崇祯十一年（1638年），杨嗣昌主张“攘外必先安内”，认为应先与清议和，以减轻外部压力，集中力量应对国内的农民军。五月，崇祯帝在中极殿举行策试，主题围绕“剿兵难撤、敌国生心”。杨嗣昌在策论中巧妙引用历史上的天象异象与异族关系，如东汉日蚀火星与南匈奴的议和，以及宋太宗月蚀荧惑与辽军战败的故事，以此暗喻其对清和议的立场。尽管朝中多数大臣反对，但崇祯帝对杨嗣昌的主张颇为赏识，加之杨嗣昌无党无偏、勇于担当，皇帝对他的信任进一步加深，六月便将其提拔为礼部尚书兼东阁大学士，入参机务，继续执掌兵部事务。
事实上，杨嗣昌早已在私下里推动议和事宜。同年三月，辽东巡抚方一藻派遣盲人卦师周元忠前往沈阳，试探满清口风，皇太极对周元忠礼遇有加，并表示若议和达成，将撤兵东归。杨嗣昌得知后，立即建议崇祯帝授权方一藻和太监高起潜便宜行事，推进议和。皇太极的回信强调，若不允和谈，夏季秋季将有所行动。杨嗣昌极力促请崇祯帝抓住机会进行和谈，但皇帝仅命令方一藻、高起潜“细酌”。
杨嗣昌的议和主张公开后，朝中掀起轩然大波，众多大臣猛烈抨击，其中以少詹事黄道周最为激烈。表面上，黄道周反对杨嗣昌“夺情入阁”，实质上是反对与清议和。崇祯帝于七月召集众臣于平台，令杨嗣昌与黄道周当面对质。黄道周从纲常伦理出发，指责杨嗣昌忠孝两亏，杨嗣昌则反击黄道周曾为“杖母烝妾”的郑鄤辩护，称黄道周自认“不如郑鄤”，即不如禽兽。最终，崇祯帝偏向杨嗣昌，贬斥了黄道周等反对者。
然而，尽管杨嗣昌躲过了弹劾，崇祯帝因群臣的反对，未对和谈给予明确支持，导致与清的议和停滞。皇太极见状，于同年九月发动大规模入侵，即戊寅之变。明廷内部政见不一，杨嗣昌、高起潜与总督卢象昇之间协调不力，卢象昇最终在巨鹿贾庄战死，数十座城池相继失守，近五十万民众被俘。次年三月，清军撤退，事后追究责任时，杨嗣昌虽遭弹劾，但崇祯帝依然庇护他，感叹议和之事几近成功，却被“几个黄口书生”所误，导致了不可挽回的后果。
五、南下督师
崇祯十二年（1639年），随着戊寅之变的发生，明朝的内外局势急剧恶化。杨嗣昌原本的和谈计划和“十面张网”战略均告失败，农民军的死灰复燃，尤其是张献忠在谷城的再次起兵，使整个中原地区重新陷入战火。杨嗣昌承受了巨大的舆论压力，不仅朝中言官要求追究其责任，他自己也多次上书请求辞职。然而，崇祯帝仅以贬斥言官和暂时降职的方式回应，不久又恢复了杨嗣昌的官职。面对内外交困的局面，杨嗣昌推荐傅宗龙接任兵部尚书，而自己则主动请缨，于同年八月二十五日被授予督师之职，负责平定农民军，以尚方宝剑象征皇帝的权威。
在崇祯帝的饯行仪式上，杨嗣昌被赋诗鼓励，随后带着沉重的心情离开京城，前往湖广襄阳设立行营。在那里，他迅速组织兵力，准备对张献忠的农民军进行围剿。崇祯十三年（1640年）二月，杨嗣昌麾下的左良玉在川东玛瑙山大败张献忠，取得了初步胜利，俘获了张献忠的妻妾和军师，这一消息令崇祯帝大为振奋，不仅嘉奖了左良玉，还亲笔致信慰勉杨嗣昌。
然而，杨嗣昌在处理将领关系上显露出了不足。最初，他保荐左良玉挂“平贼将军”印，后又因左良玉难以驾驭，转向陕西将领贺人龙，提议由贺人龙接替左良玉。但当崇祯帝批准后，杨嗣昌又改变主意，担心左良玉不满，再次上疏请求维持左良玉的原职。这种反复无常的做法令左良玉和贺人龙都感到不满，导致二者都不愿听从杨嗣昌的调度。此外，陕西三边总督郑崇俭也对杨嗣昌阳奉阴违，借口粮食补给困难而按兵不动，贺人龙、李国奇也以兵力不足为由撤回陕西，使得杨嗣昌在川东的部署陷入困境。
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