在清朝大学士洪承畴的利诱下，郑芝龙决定投降清朝。洪承畴承诺给予郑芝龙三省王爵的地位，这让郑芝龙不顾郑成功和郑鸿逵等人的反对，决定带着其他几个儿子向清朝投降。然而，清军并未遵守诺言，反而挟持了郑芝龙和他的儿子们前往北京，并出兵攻打郑家的故乡——福建南安。
郑成功之母田川氏当时已从日本搬至南安定居。不幸的是，在清军进攻南安的过程中，田川氏遭遇了不幸，在战乱中自尽身亡。这一悲剧性的事件让郑成功更加坚定了抗清的决心。于是，他率领父亲的部分旧部在中国东南沿海地区继续抗清，成为了南明后期重要的军事力量之一。
1646年八月，清军相继攻克了浦城、霞浦等地。隆武帝在逃往江西的过程中被清军俘虏，最终绝食而死。随着隆武帝的去世，南明的帝系由桂王朱由榔继承，改元为“永历”。
四、拒降抗清
在隆武政权灭亡后，郑成功面临着巨大的挑战。为了继续抗清事业，他不得不重新组织力量。1647年（清顺治四年，永历元年）一月，郑成功在小金门（今金门县烈屿乡）以“忠孝伯招讨大将军罪臣国姓”的名义誓师反清，开始在沿海各地招募士兵，收编父亲郑芝龙的旧部，并在南澳募集了数千兵力。
同年七月，郑成功联合郑彩部队攻打海澄，但最终失败。八月，他又与弟弟郑鸿逵的部队合围泉州府城，但清军漳州副将王进率军前来增援，郑军不敌而退。
1648年（清顺治五年，永历二年），南明浙江巡抚卢若腾等人归附郑成功，为郑军带来了一定的助力。这一年五月，郑成功再次出击，成功攻克同安县。随后，郑军围攻泉州，但不久后清朝靖南将军陈泰、浙闽总督陈锦、福建提督赵国祚等率军反击同安，郑军损失惨重，被迫撤退。清军随后抵达泉州，郑成功无奈之下解除泉州之围，退回到了海上。
同一时期，反清势力在各地兴起，如江西的金声桓、王得仁以及广东的李成栋等人纷纷起兵。然而，这些反清势力之间缺乏协调，最终未能形成统一的力量。清军很快镇压了江西的金声桓、王得仁，广东的李成栋也在次年（1649年）灭亡。
1649年（清顺治六年，永历三年），郑成功正式改用永历年号，永历帝册封他为“延平王”，人们也开始称呼他为“郑延平”。面对军队庞大但领土有限的情况，郑成功决定采取行动解决粮饷问题。
同年十月，郑成功率领军队南下，意图打击闽南地区的清军并收服各地的城寨以获得粮食补给。经过一个多月的努力，郑军攻占了漳浦、云霄等地，并平定了达濠、霞美等寨。然而，诏安的攻取并未成功，郑成功决定转战粤东，经分水关到达潮州一带征讨不合作的地方势力。在接下来的几个月里，郑军陆续收服了潮阳及周边许多山寨。
潮州守将郝尚久虽曾在1648年随李成栋反清，但与郑成功之间存在嫌隙。1650年（清顺治七年，永历四年）六月，郑成功军队抵达潮州，以郝尚久立场“不清不明”为由出兵攻击。郝尚久的部队不敌，退守潮州城，揭阳、普宁、惠来等县落入郑军手中。
不久后，清军再次攻入广东，郝尚久背腹受敌，最终选择投降清朝，并引导清军进入潮州城以对抗郑军。郑军围困潮州城三个月未能攻克，士气低落，加之面临粮饷接济的问题，只得在八月解围退回闽南地区。
五、遭遇挫折
1650年（清顺治七年，永历四年），郑成功在潮州之役后退回到闽南地区。为了扩大自己的势力范围，他采取了策略性的行动。当时，厦门被郑成功的族叔（一说族兄）郑彩、郑联控制。郑联在厦门的统治被认为过于苛刻，对当地民众造成了很大的负担。郑成功利用这一点，采纳了施琅的建议，计划夺取厦门。
同年中秋，郑成功趁着郑彩不在厦门的机会，前往厦门拜访郑联。由于郑联没有预料到郑成功的真正目的，没有设防，结果被郑成功的手下刺杀。不久，郑彩得知郑联的死讯后，不敢与郑成功对抗，回到厦门后便主动交出了兵权。这样，郑成功顺利接收了郑彩、郑联的大部分部队，并取得了厦门和金门作为抗清的根据地。
同年十一月，清平南王尚可喜、靖南王耿继茂率军攻入广州，郑成功奉永历帝的命令南下勤王，留下叔父郑芝莞守卫厦门。十二月，郑成功抵达广东揭阳，并与郑鸿逵会师。两人商议后决定，郑成功继续率军南下支援永历帝，而郑鸿逵则前往厦门协助防守。
1651年（清顺治八年，永历五年）正月，郑成功抵达南澳。二月二十五日，郑军舰队在盐州港附近遭遇风暴，郑成功的主船险些解体，几乎所有的船上器具都丢失了，甚至无法准备食物。幸运的是，第二天下午风雨停歇，郑成功与舰队会合。这次遭遇是郑成功海上生涯中最大的一次危险，事后他对主副中军船的两位驾驶进行了重赏。
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