随后，刘秀率13名骑兵乘夜出城，前往定陵县、郾县调集援兵。不久，他带着步兵、骑兵一万七千精兵赶回昆阳救援。王邑等人自恃兵力强大，根本没把汉军放在眼里，扬言要屠城。他们向昆阳城发起猛烈进攻，又是挖掘地道，又是制造云车。昆阳守军坚守危城，毫不退缩。
刘秀亲率千余精锐为前锋，向王莽军发起冲锋，反复猛冲之下，斩杀王莽军千余人，汉军士气大振。接着，他又挑选三千勇士，迂回到敌军侧后，偷渡昆水（今河南叶县辉河），向王邑大本营发起突袭。王邑依旧轻敌，下令各营不得擅自出兵，自己和王寻率万人迎战。结果，王邑兵马陷入困境，王寻战死，诸将也不敢出援。昆阳守军见城外汉军取胜，趁机出城夹击。此时，突然狂风大作，飞瓦漫天，暴雨如注，滍水暴涨，王莽军大乱，纷纷夺路逃命，互相践踏，积尸遍野，万余人涉水被淹死，滍水都为之断流。
昆阳之战，刘秀以少胜多，创造了军事史上的奇迹，新朝号称百万大军的主力覆灭于昆阳城下，三辅震动，新莽政权土崩瓦解。更始元年九月，绿林军攻入长安，王莽死于混战之中，新朝覆灭。
然而，刘秀还没来得及庆祝胜利，一个噩耗传来。他的兄长刘演因威名日盛，引起了更始帝刘玄的猜忌。刘玄等人设计将刘演杀害。刘秀得知兄长遇害的消息，悲痛万分，但他深知此时自己身处险境，必须隐忍。他立刻从驻地父城（今河南省宝丰县）赶往宛城，向刘玄谢罪。在宛城，他不敢为刘演服丧，也不敢提及自己在昆阳之战中的功劳，饮食谈笑都和平常一样。刘秀的隐忍和谦恭，让刘玄感到愧疚，也放松了对他的戒备。不久，刘玄任命刘秀为破虏大将军，封武信侯。之后，刘秀迎娶了南阳新野豪门之女阴丽华，完成了自己多年的心愿。
更始元年（公元23年）九月，长安三辅豪杰联手杀了王莽，并把他的脑袋送到宛城。刘玄派刘秀代理司隶校尉的职务，先行到洛阳整修皇宫官府。十月，刘玄移都洛阳。之后，又派刘秀“以破虏大将军行大司马事”的名义平定河北，镇抚州郡。
刘秀深知，这是他摆脱刘玄控制、发展自己势力的绝佳机会。他在河北期间，以废除王莽苛政、释放囚犯、广布恩惠，恢复汉室制度为号召，赢得了当地官僚、地主的支持。更始二年（公元24年）四月，刘秀消灭了在邯郸称帝的割据势力王郎。随着刘秀势力的不断壮大，刘玄坐不住了，他派侍御史持符节立刘秀为萧王，并命令他罢兵返回长安。刘秀知道回去必定凶多吉少，便以河北尚未平定为理由，拒绝接受调动命令。
为了进一步壮大实力，刘秀镇压并收编了以铜马为首的一百多万农民起义军，他对这些起义军将领加以任用，让他们继续统领旧部。此举不仅壮大了自己的军事力量，还赢得了“铜马帝”的称号。同时，为了促成和真定王刘杨的联盟，刘秀以隆重之礼迎娶了刘杨的外甥女郭圣通。
更始二年秋冬之际，刘秀在击败农民军青犊军后，趁机攻占了更始政权控制的河内地区。十二月，赤眉军主力在樊崇的率领下进军关中，刘秀预估赤眉军必定会攻破长安，于是趁着赤眉军与更始军相争之际，命令邓禹分兵进军关中，攻占河东，进逼长安。
此时的刘秀，已经据守河北、河内，实力雄厚，称帝的条件逐渐成熟。他的部将们纷纷劝说他称帝，重建汉室。起初，刘秀坚决拒绝，他觉得时机还不成熟，称帝可能会招来更多麻烦。但随着形势的发展，将士们的劝说越来越强烈，刘秀也开始认真考虑此事。
建武元年（公元25年）六月，刘秀在河北鄗城（今河北省柏乡县北）称帝，东汉王朝正式建立。称帝后不久，刘秀便挥师南下进攻洛阳。洛阳城内的朱鲔守军一片恐慌。刘秀派曾在朱鲔手下担任过校尉的岑彭劝说朱鲔投降。朱鲔与刘秀结怨甚深，他是更始政权中杀害刘演的主谋，所以顾虑重重。刘秀从大局出发，表示不计前嫌，承诺绝不追究过往之事。朱鲔这才放下心来，顺利投降。刘秀任命朱鲔为平狄将军，封扶沟侯。建武元年十月，刘秀移都洛阳。
刘秀称帝后，面临的局势依旧严峻。当时，天下尚未统一，各方割据势力林立。在关中地区，自刘玄迁都长安后，这里便是更始政权的统治中心。更始三年（公元25年），赤眉军向长安进发，与更始政权军队激战。更始政权在战场上连连失利，内部矛盾也不断激化，长安陷入混战之中。十月，刘玄向赤眉军投降，并将皇帝印授给赤眉军拥立的刘盆子，刘玄被封为长沙王，不久后被赤眉军杀死。刘秀得知刘玄被害后，念及刘玄是刘氏嫡孙，又是自己的族兄，诏令大司徒邓禹将刘玄葬于霸陵。
建武二年（公元26年）二月春，占据长安的赤眉军因为城中粮尽，便尽收珠宝，火烧宫室，向西而去。邓禹趁机进军长安，但由于严重的粮荒和赤眉军折回长安，邓禹不得不退出长安。在邓禹与赤眉军作战时，汉中的割据势力延岑也乘机企图夺取长安，在长安外围形成了三派势力相争的局面。
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