邓禹在对赤眉军的作战中连连失利，再加上严重缺粮，军队陷入困局。刘秀命令邓禹坚守不战，但邓禹没有听从，多次率领饥饿的士兵与赤眉军作战，均以失败告终。为了消灭赤眉军，刘秀派冯异代替邓禹指挥清剿大军，还把自己的宝剑赐给冯异，亲自向他口授进军作战的原则。刘秀在派遣冯异从正面进攻赤眉军之后，又派破奸将军侯进等人屯驻新安，建威大将军耿弇屯驻宜阳，分作两路，堵截赤眉军。
冯异按照刘秀的部署，与赤眉军展开了激烈战斗。他先以少量兵力引诱赤眉军主力出击，然后伏兵四起，大败赤眉军。赤眉军余部向宜阳方向逃窜，又遭遇了耿弇的拦截。最终，赤眉军在刘秀的重重包围下，被迫投降。刘秀成功消灭了赤眉军，基本平定了关中地区。
此后，刘秀继续向其他割据势力发起进攻。建武二年到建武六年（公元26 - 30年），刘秀历经四年消灭了关东的农民军残部，击溃了彭宠、刘永、董宪等割据势力，基本平定关东地区。建武八年（公元32年），刘秀大败割据陇西的隗嚣。隗嚣势力覆灭后，刘秀又同割据巴蜀的公孙述作战。建武十二年（公元36年）十一月，公孙述战死，蜀军投降，刘秀终于基本实现全国统一。
刘秀在位期间，采取了一系列有利于政治稳定、社会发展、经济恢复的措施。在政治上，他加强中央集权，设立台阁制，将权力集中在皇帝手中，成为三省六部制的雏形；精简机构，整顿吏治，省减吏员，“并省四百余县，吏职减损，十置其一”，使官僚机构更加精简高效，减轻了国家财政负担。在经济上，他实行度田和屯田，下令各郡县丈量土地，核实户口，打击豪强地主隐瞒土地和人口的行为，增加了国家的赋税收入；释放奴婢和刑徒，多次下诏规定主人不得灸灼奴婢，杀害奴婢者不得减罪，废除奴婢射伤人弃市律等，解放了生产力，增加了劳动力；轻徭薄赋，仿照汉景帝，实行三十税一的田租制度，减轻了百姓的负担，促进了经济的恢复和发展。在文化上，他倡导儒学，兴建太学，设置博士，各以家法传授诸经，还封孔子后裔孔志为褒成侯，用以表示尊孔崇儒，开创了中国历史上“风化最美、儒学最盛”的时代。
中元二年（公元57年）二月，刘秀驾崩于洛阳南宫前殿，享年六十二岁。他从一介布衣成长为开国皇帝，凭借着卓越的领导才能、坚韧不拔的意志和高瞻远瞩的智慧，完成了统一大业，开创了“光武中兴”的繁荣局面，成为中国历史上一位备受赞誉的帝王 。
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