曹操立刻派人连夜把华佗请进宫，让他为自己诊脉看病。华佗说：“大王头疼，是因为患了风疾。病根在脑袋里，风涎无法排出，光服汤药根本治不好。我有个办法：先让大王喝下麻沸散，然后用锋利的斧头砍开脑袋，取出风涎，这样才能彻底根除。” 曹操一听，勃然大怒，吼道：“你这是想杀我啊！” 华佗说：“大王可曾听说过关羽中了毒箭，右臂受伤，我为他刮骨疗毒，关羽毫无惧色。如今大王这点小病，为何如此多疑？” 曹操说：“手臂疼痛可以刮骨，脑袋怎么能随便砍开？你肯定和关羽交情深厚，想借此机会为他报仇！” 随即喝令左右将华佗拿下，关进监狱，拷问他的真实意图。贾诩劝谏道：“如此良医，世间少有，不可轻易废弃。” 曹操呵斥道：“此人想趁机害我，和当年的吉平没什么两样！” 立刻下令严刑拷打。
华佗被关在狱中，有一个狱卒姓吴，人们都叫他 “吴押狱”。这个狱卒每天都拿酒食供奉华佗。华佗感激他的恩情，便对他说：“我如今必死无疑，只恨我的《青囊书》还没流传于世。承蒙你厚待，无以为报。我写封信，你派人送到我家，把《青囊书》取来送给你，希望你能继承我的医术。” 吴押狱十分高兴，说：“我要是得到这本书，就辞去这份差事，去医治天下的病人，将先生的医术发扬光大。” 华佗随即写了封信交给吴押狱。吴押狱来到金城，向华佗的妻子取来了《青囊书》，回到狱中，交给华佗检查无误后，华佗便把书赠给了吴押狱。吴押狱把书拿回家中藏好。十几天后，华佗最终死在了狱中。吴押狱买了棺材将他安葬，然后辞去差役回家，想要取出《青囊书》学习。可他却看见妻子正在焚烧这本书。吴押狱大惊失色，连忙去抢夺，但整卷书已经被烧毁，只剩下一两页。吴押狱怒骂妻子。妻子说：“就算你学得和华佗一样神妙，最后也不过落得个死在牢中的下场，要这书有什么用！” 吴押狱只能无奈地叹息。因此，《青囊书》没能流传于世，所传下来的只有阉割鸡猪等小方法，就是那烧剩下的一两页中记载的内容。后人写诗感叹道：“华佗仙术比长桑，神识如窥垣一方。惆怅人亡书亦绝，后人无复见青囊！”
曹操杀了华佗之后，病情愈发严重，又担心吴、蜀两国的战事。正在忧虑之时，近臣忽然奏报东吴派使者送来书信。曹操接过信拆开一看，大致内容是：“臣孙权早就知道天命已归大王，恳请大王早日称帝，然后派遣将领剿灭刘备，扫平两川，臣立刻率领部下献上土地归降。” 曹操看完，大笑起来，把信拿给群臣看，说：“这小子是想把我架在火上烤啊！” 侍中陈群等人上奏说：“汉室早已衰微，殿下功德无量，百姓都对您满怀期望。如今孙权称臣归附，这是顺应天意民心，众望所归。殿下应该顺应天命，早日称帝。” 曹操笑着说：“我侍奉汉室多年，虽然对百姓有功德，如今也已经封王，名爵都达到了极致，哪里还敢有其他奢望？如果天命真的在我，那我就做周文王吧。” 司马懿说：“现在孙权既然称臣归附，王上可以封官赐爵，让他去抵御刘备。” 曹操听从了这个建议，上表封孙权为骠骑将军、南昌侯，兼任荆州牧。当天就派使者带着诰敕前往东吴。
曹操的病情进一步加重。一天夜里，他梦到三匹马同在一个槽里吃食。天亮后，曹操问贾诩：“我之前曾梦到三马同槽，怀疑是马腾父子作祟，如今马腾已死，昨晚又梦到三马同槽，这主何吉凶？” 贾诩说：“禄马是吉兆，禄马归曹，王上不必多疑。” 曹操听后，便不再怀疑。后人有诗写道：“三马同槽事可疑，不知已植晋根基。曹瞒空有奸雄略，岂识朝中司马师？” 当天夜里，曹操睡在寝室，到了三更时分，感觉头目昏眩，便起身伏在几案上休息。忽然，他听到殿中传来一声巨响，如同布帛撕裂一般。曹操惊恐地望去，只见伏皇后、董贵人、两位皇子，以及伏完、董承等二十多人，浑身是血，站在愁云之中，隐隐约约还能听到他们索命的声音。曹操急忙拔剑向空中砍去，忽然一声巨响，震塌了殿宇的西南一角。曹操吓得昏倒在地，近侍赶忙将他救起，转移到别的宫殿养病。第二天夜里，又听到殿外传来男女的哭声，一直到天亮都没停。曹操召来群臣，说：“我在战场上征战三十多年，从不相信怪异之事。可如今这是怎么回事？” 群臣上奏说：“大王应该请道士设醮做法，消灾祈福。” 曹操叹息道：“圣人说，得罪了上天，祈祷也没用。我的天命已尽，还能有什么办法挽救呢？” 于是，没有同意设醮。
第二天，曹操感觉气血上涌，双眼无法视物，急忙召夏侯惇前来商议。夏侯惇来到殿门前，突然看见伏皇后、董贵人、两位皇子，以及伏完、董承等人，站在阴云之中。夏侯惇大惊失色，当场昏倒，左右侍从赶忙将他扶了出去，从那以后，夏侯惇便一病不起。曹操又召来曹洪、陈群、贾诩、司马懿等人，一同来到卧榻前，嘱托后事。曹洪等人跪地叩头说：“大王一定要保重龙体，过不了多久，必定能康复。” 曹操说：“我纵横天下三十多年，各路群雄都已被我消灭，只剩下江东的孙权和西蜀的刘备，还没有剿灭。我如今病危，不能再和你们相聚交谈了，所以特意把家事托付给你们。我的长子曹昂，是刘氏所生，不幸早年在宛城战死。如今卞氏生了四个儿子，分别是曹丕、曹彰、曹植和曹熊。我平生最喜爱的是三子曹植，可他为人浮华，不够诚实，还嗜酒放纵，因此不能立他为继承人。次子曹彰，虽然勇猛但缺乏谋略。四子曹熊，体弱多病，难以承担重任。只有长子曹丕，为人忠厚老实，恭顺谨慎，可以继承我的大业。你们一定要辅佐他。” 曹洪等人泪流满面，领命退下。
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