曹丕（文帝）即位后，任命董昭为将作大匠。曹丕称帝后，董昭被升任为大鸿胪，进封为右乡侯。两年后，曹丕把董昭的封地分出一百户，封给董昭的弟弟董访为关内侯，董昭则被调任为侍中。三年后，征东大将军曹休在洞浦口准备渡江进攻东吴，他上表说：“我愿意率领精锐部队渡过长江，直接进攻东吴。我打算从敌人那里夺取物资，这样一定能取得胜利。如果我失败了，也不用再挂念我。”曹丕担心曹休贸然渡江，于是派人骑马送去诏书，命令他停止行动。当时董昭在曹丕身边，他对曹丕说：“我看到陛下脸上有忧虑的神色，是不是因为担心曹休渡江呢？现在渡江是一件非常困难的事情，即使曹休有这个想法，他也不可能单独行动，肯定需要其他将领的支持。臧霸等人已经非常富有和尊贵，他们没有其他奢望，只希望安享晚年，保住自己的地位，怎么可能冒险去送死呢？如果臧霸等人不肯配合，曹休自己也会打消这个念头。我担心陛下即使下诏禁止他渡江，他可能也会犹豫不决，不会立刻服从命令。”没过多久，突然刮起大风，把东吴的战船都吹到了曹休的营地附近。曹休的部队趁机发动攻击，斩杀和俘虏了大量敌人，东吴的军队溃败。曹丕下令各军迅速渡江，但曹休的部队还没来得及行动，东吴的救兵就赶到了。
皇帝驾临宛城时，征南大将军夏侯尚等人正在进攻江陵，但还没有攻下。当时江水很浅，夏侯尚打算乘船带领步兵和骑兵进入江中的洲渚上安营扎寨，并搭建浮桥以便南北往来。许多人认为这样一定能攻下江陵。但董昭上疏说：“武皇帝（曹操）智勇双全，但在用兵时仍然敬畏敌人，不敢像这样轻率行事。一般来说，用兵的原则是宁进勿退。在平地上作战尚且艰难，更何况深入敌境后，撤退的路线必须畅通，否则进退两难。现在夏侯尚的军队深入洲渚，这是非常危险的；依靠浮桥渡江，更是兵家大忌；而且只有一条路线可供行动，这实在太狭窄了。这三点都是兵家最忌讳的，但夏侯尚却都做了。敌人不断攻击浮桥，万一出现失误，洲渚中的精锐部队就会陷入绝境，甚至可能被吴军俘虏。我对此深感忧虑，甚至寝食难安。然而，其他人却对此毫不担心，这难道不令人困惑吗？更何况江水即将进入汛期，一旦水位暴涨，我们该如何防御？即使不能攻破敌军，也应该先确保自己的安全。为什么要冒险而不感到害怕呢？事情已经非常危险了，希望陛下仔细考虑我的建议！”皇帝听了董昭的话后恍然大悟，立刻下诏命令夏侯尚等人迅速撤退。敌人从两头同时进攻，而我军只有一条路可以撤退，形势非常危急。幸好将军石建和高迁带领部队勉强脱险。军队撤出后不到十天，江水果然暴涨。皇帝感慨地说：“你的分析真是太准确了！即使是张良和陈平这样的谋士，也比不上你啊！”五年后，董昭被封为成都乡侯，担任太常。同年，他又被调任为光禄大夫、给事中。后来，他跟随皇帝东征，七年返回后，被任命为太仆。明帝曹睿即位后，董昭的爵位被提升为乐平侯，食邑一千户，改任卫尉。他还分出一百户食邑，封给他的一个儿子为关内侯。太和四年，董昭暂代司徒职务，六年正式被任命为司徒。
董昭上疏皇帝，指出当时社会风气的弊端，说：“凡是一个统治天下的君主，无不崇尚朴实、忠厚、诚信的人，而痛恨那些虚伪不实的人。因为虚伪的人会破坏社会的道德教育，扰乱国家的治理，败坏风俗，损害社会的文明。最近，魏讽在建安末年被处死，曹伟在黄初初年被斩首。我看到陛下前后多次下诏，痛恨虚伪的风气，想要打击邪恶的朋党，对此深感痛心，但执法的官员们都畏惧这些人的权势，没有人敢于揭发和纠正，结果社会风气越来越坏，人们的欲望越来越强。我看到现在的年轻人，不再以学习知识为根本，而是以结交朋友为职业；有才能的人不再以孝顺父母、清廉自守为首要，而是以追求名利为先。他们结党营私，互相吹捧，把诽谤当作惩罚，把党同伐异当作奖赏。对附和自己的人，就大加赞赏；对不附和自己的人，就故意找茬。甚至有人互相说：‘现在还有什么可担心的呢？只要善于交际，人脉广一些，还怕不能过上好日子吗？又何必担心别人不了解自己呢？只要用甜言蜜语去讨好别人就行了。’我还听说有人让自己的奴仆或门客冒充在职官员的家属，随意出入禁地，传递书信，打探消息。所有这些行为，都是法律所不允许的，也是刑罚所不能宽恕的。即使像魏讽、曹伟那样的罪行，也比不上这些人。”皇帝于是下诏严厉斥责，免去了诸葛诞、邓飏等人的官职。
董昭在八十一岁时去世，被追封谥号为“定侯”。他的儿子董胄继承了他的爵位。董胄后来担任过郡守和九卿等职。
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