再说先主刘备在永安宫，染病卧床，病情逐渐加重。到了章武三年夏四月，先主自知病入膏肓，又时常哭念关羽、张飞两位弟弟，病情愈发沉重，两眼昏花。他厌烦看到侍从的人，于是把左右都喝退，独自躺在龙榻上。忽然，一阵阴风吹来，把灯吹得摇晃起来，灭了又亮。在灯影下，先主看到有两个人站立在旁。先主发怒道：“我心绪不宁，让你们退下，为什么又来！” 喝退他们，两人却不退。先主起身一看，站在上面的是关羽，下面的是张飞。先主大惊道：“二弟，你们原来还在？” 关羽说：“我们不是活人，是鬼。上帝因为我们兄弟二人一生坚守信义，都敕命我们为神。哥哥和我们相聚的日子不远了。” 先主拉住他们大哭起来。忽然惊醒，却不见了两位弟弟。他立刻叫来侍从询问，当时正是三更时分。先主叹息道：“我恐怕不久于人世了！” 于是派遣使者前往成都，召丞相诸葛亮、尚书令李严等人，火速赶来永安宫，听受遗命。
诸葛亮等人与先主的次子鲁王刘永、梁王刘理，一同来到永安宫拜见先主，留下太子刘禅镇守成都。诸葛亮赶到永安宫，看到先主病危，慌忙拜伏在龙榻之下。先主传旨，请诸葛亮坐在龙榻旁边，抚摸着他的后背说：“我自从得到丞相，才有幸成就帝业。没想到我见识浅薄，不听丞相的建议，才落得如此失败。我悔恨成疾，恐怕死期不远了。我的嗣子刘禅孱弱，不得不把大事托付给你。” 说完，泪流满面。诸葛亮也流着泪说：“希望陛下好好保重龙体，不辜负天下人的期望！”
先主目光环顾四周，看到马良的弟弟马谡在一旁，便让他暂且退下。马谡退出去后，先主问诸葛亮：“丞相觉得马谡的才能怎么样？” 诸葛亮回答：“此人也是当世的英才。” 先主却说：“并非如此。我看这个人，言辞浮夸，超过实际才能，不能委以重任。丞相要仔细考察。” 嘱咐完，先主传旨召众臣进入殿内，取来纸笔，写下遗诏，递给诸葛亮，叹息道：“我没读过什么书，只略知大概。圣人说：鸟快要死的时候，叫声是悲哀的；人快要死的时候，说的话是善意的。我本来想和你们一起消灭曹贼，复兴汉室，可惜却要中途分别了。麻烦丞相把这遗诏交给太子刘禅，让他不要把这些话当作平常之言。凡事还望丞相多多教导他！” 诸葛亮等人哭着拜倒在地，说：“希望陛下调养好龙体！我们一定竭尽全力，报答陛下的知遇之恩。”
先主让内侍扶起诸葛亮，一手擦着眼泪，一手握住诸葛亮的手，说：“我现在快要死了，有心里话要告诉你！” 诸葛亮说：“陛下有什么圣谕？” 先主哭着说：“你的才能是曹丕的十倍，一定能安定国家，成就大业。如果嗣子刘禅可以辅佐，你就辅佐他；如果他没有才能，你可以自己做成都之主。” 诸葛亮听完，吓得汗流浃背，手足无措，哭着拜倒在地说：“臣怎敢不竭尽全力，尽忠职守，直到死去！” 说完，叩头至流血。
先主又请诸葛亮坐在榻上，把鲁王刘永、梁王刘理叫到跟前，嘱咐道：“你们都要记住我的话：我死后，你们兄弟三人，都要像侍奉父亲一样侍奉丞相，不可怠慢。” 说完，便让两位王爷一同拜见诸葛亮。两位王爷拜完，诸葛亮说：“臣就算肝脑涂地，也难以报答陛下的知遇之恩！” 先主对众官说：“我已经把后事托付给丞相，让嗣子像侍奉父亲一样对待他。你们都不可怠慢，不要辜负我的期望。” 又叮嘱赵云：“我和你从患难中一路走来，没想到要在此地分别。你要念及我们的交情，时常照看我的儿子，不要辜负我的话。” 赵云哭着拜谢说：“臣怎敢不尽犬马之劳！” 先主又对众官说：“你们这些官员，我不能一一嘱咐，希望你们都要珍重自己。” 说完，先主驾崩，享年六十三岁，这一天是章武三年夏四月二十四日。杜甫曾写诗感叹：“蜀主窥吴向三峡，崩年亦在永安宫。翠华想像空山外，玉殿虚无野寺中。古庙杉松巢水鹤，岁时伏腊走村翁。武侯祠屋长邻近，一体君臣祭祀同。”
先主驾崩，文武百官无不悲痛万分。诸葛亮率领众官护送先主的灵柩返回成都。太子刘禅出城迎接灵柩，将其安置在正殿之内。举行完哀悼仪式后，打开宣读遗诏。遗诏写道：“我刚生病的时候，只是得了痢疾，后来又转成其他病症，恐怕难以痊愈。我听说人活到五十岁，不算短命。如今我已经六十多岁，死又有什么遗憾呢？只是挂念你们兄弟。要努力啊！努力啊！不要因为坏事小就去做，也不要因为好事小就不去做。只有贤德的人，才能让人心服。你们的父亲德行浅薄，不值得你们效仿。你们要和丞相一起做事，把他当作父亲一样，不可懈怠！不要忘记！你们兄弟要努力上进，追求显达。这是我最后的嘱托！” 群臣读完遗诏。诸葛亮说：“国家不能一日无君，请立嗣君，以继承汉室的正统。” 于是立太子刘禅为皇帝，改元建兴。加封诸葛亮为武乡侯，兼任益州牧。将先主安葬在惠陵，谥号为昭烈皇帝。尊皇后吴氏为皇太后；追谥甘夫人为昭烈皇后，糜夫人也追谥为皇后。对群臣进行升迁赏赐，大赦天下。
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