天启四年，毛文龙将袭扰范围扩展至后金东部边境。
七月，有位姓朱的淮安商人从朝鲜会宁辗转来到皮岛，此人曾被后金俘虏，了解到朝鲜咸镜道北面的女真部落中，有辽民屯种，且防御薄弱。
毛文龙闻讯后，于十月派守备王万才前往侦察；
次年四月，命游击王辅、时可达等率领五千士兵，经朝鲜咸镜道越过长白山，袭击后金辉发部。
后金记载称，这支明军被守将苏尔东安击溃，“全军覆没”。
而毛文龙则上报“小有斩获，因粮尽撤回”，六月，王辅等残部返回皮岛。
八月，努尔哈赤得知毛文龙派兵在朝鲜义州城西的鸭绿江岛屯田。
派梅勒额真冷格里、武善率领一千士兵突袭，“斩五百余级，尽焚岛中粮草而还”，东江军的屯田计划遭受重创。
不过，同年毛文龙也挫败了后金的招降企图——投降后金的明将李永芳受努尔哈赤之命，写信劝降毛文龙，信中提及“毛文龙家属有幸存者，已受后金优待”，试图以亲情诱降。
七月初二日，毛文龙将招降使者与信件一并送往北京，天启帝大悦，于十一月下旨晋升毛文龙为“左都督”，以表彰其忠诚。
截至天启四年末，毛文龙上报“前后大小三十余战，斩首共一千九十七级，上捷五次，总获器械、弓箭等件共五万”，虽战绩存在水分，但东江镇的牵制作用已得到明廷认可。
天启五年，毛文龙继续组织对后金的袭扰：
六月，命鹿岛参将林茂春袭汤池、泥河寨子，石城岛游击袭盖州张老寨，都司李良梅渡鸭绿江袭柳河子，都司李继成袭袁家寨、果子园，参将毛有禄从石城岛、小松岛登陆袭乔麦冲堡，明与后金均宣称自己获胜，战况扑朔迷离；
八月，毛文龙在海州张屯寨民众内应下，派三百士兵夜袭，结果被后金击退，“被斩一百七十余人”，遭遇小规模失利；
九月初四日，毛文龙上疏总结数年战绩，称“数年来共计斩获首级千余颗，生擒后金人三百余名”；
十一月，在永宁堡与一千余名后金军遭遇，“亲斩一级，部将斩五十三级”，以小规模作战维持牵制态势。
同年，东江镇与明廷地方官员的矛盾开始显现。
旅顺是连接东江镇与登莱的重要通道，由毛文龙部将张盘驻守。
后金趁张盘兵力薄弱，出兵攻陷旅顺，张盘战死。
登莱巡抚武之望认为毛文龙对旅顺失守负有责任，上疏弹劾；
毛文龙则反劾武之望“不发援兵”，双方相互攻讦。
明廷为平息争端，于十一月将武之望调任南京，暂时搁置矛盾，但毛文龙与登莱官场的裂痕已难以修复。
天启六年正月，努尔哈赤率领后金主力西进攻打宁远。
毛文龙得知消息后，立即组织策应：
十四日，派鹿岛参将林茂春、宽奠参将王辅夜袭海州，后营参将杜贵、清河营游击曲承惠前往威宁营伺机袭沈阳，招练营参将易承恩、都司毛有麟前往宽奠、叆阳接应。
其中，易承惠在威宁营“擒后金人六名、斩级六颗、获马九匹”，林茂春、王辅在海州“擒后金人四名、斩级七颗、获马八匹”。
虽未对后金主力造成实质打击，但一定程度上分散了后金兵力。
不久后，袁崇焕在宁远之战中击退努尔哈赤，有观点认为毛文龙的袭扰行动“使努尔哈赤不敢继续西进”，为宁远之战的胜利提供了间接支持。
四月，毛文龙接到“后金将于四月初十后进攻山海关”的情报，亲率主力直趋镇江。
前至凤凰城、宽奠、叆阳一带接应各部：
旅顺参将李鑛攻破蛮子屯堡；
海州参将林茂春等率兵五千攻海州，因听闻鞍山方向失利而撤兵；
都司高万重等率兵六千攻辽阳，见后金防守严密，转攻头关站；
清河营游击曲承惠等率兵四千捣沈阳附近巢穴，攻克哩坞、黑奴寨，烧毁后金战船五十二只；
都司毛有荣等率船潜进三岔河，攻克马围子。
然而，参将王辅等率兵六千进攻鞍山驿时，遭遇后金伏击，“王辅以下二千四百余人阵亡”。
这是毛文龙继林畔之战后遭遇的最惨重失败，他为此“容色惨淡”，东江军实力也受到较大削弱。
即便如此，时任辽东巡抚的袁崇焕仍在奏疏中肯定毛文龙的牵制作用，称“毛帅虽破创兵折，然数年牵制之功，此为最烈”，承认其对后金的威慑价值。
五月十二日，毛文龙派兵袭击萨尔浒城，被后金守将巴笃理击退。
“被斩二百余级”，再次遭遇失利，东江军的袭扰效果逐渐减弱。
天启六年八月，努尔哈赤病逝，皇太极继位，后金对明策略发生调整。
天启七年正月，皇太极派二贝勒阿敏率领三万大军，以“征讨朝鲜”为名，实则意图消灭东江镇，史称“丁卯之役”。
后金军渡过鸭绿江后，首先攻占朝鲜义州，当夜分兵进攻毛文龙在陆上的驻地铁山，对当地汉人军民展开屠杀。
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